抑郁症的病因和发病机制尚未完全明确，通常认为与遗传、神经生化、心理社会等多种因素相互作用有关。
遗传因素是抑郁症的重要危险因素。研究表明，抑郁症患者一级亲属的患病风险是普通人群的2-3倍，双生子研究显示同卵双胞胎的同病率高达50%。目前发现多个基因多态性可能与抑郁症相关，如5-羟色胺转运体基因的短等位基因型可能增加抑郁易感性。
神经生化机制主要涉及单胺类神经递质系统异常。5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺系统的功能紊乱可影响情绪调节，特别是前额叶皮层和边缘系统的突触间隙单胺类递质浓度降低。近年研究发现谷氨酸能系统、神经营养因子信号通路异常也参与发病过程。
脑结构及功能改变主要表现为前额叶皮层、海马和杏仁核等边缘系统的体积减小。影像学研究显示抑郁症患者海马体积平均缩小8-10%，这与下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活导致的神经可塑性损害相关。功能磁共振显示默认网络与情绪调节网络连接异常。
内分泌因素涉及HPA轴功能亢进，约50-70%患者存在皮质醇分泌节律紊乱。慢性应激状态下，糖皮质激素受体敏感性降低导致负反馈调节障碍，持续升高的皮质醇水平可造成海马神经元损伤。甲状腺功能异常和雌激素水平波动也被认为与部分病例相关。
心理社会因素包括童年创伤、重大负性生活事件和慢性压力等环境因素。认知理论认为负性认知模式（如过度自责）和应对方式缺陷是重要中介因素。社会支持系统薄弱、人际关系紧张等社会因素可能作为诱发或维持因素。
目前多数学者支持抑郁症的"生物-心理-社会"综合发病模型，建议出现持续情绪低落、兴趣减退等症状时及时至精神心理科就诊。临床治疗需结合药物治疗、心理干预和社会支持等综合手段，早期规范治疗可显著改善预后。