手上死皮厚硬又不脱皮可能是生理性原因所致，也可能与手癣、角化性湿疹、掌跖角化病等疾病有关，建议结合具体症状及诱因进行判断。
1、生理性原因
若长期处于干燥环境或频繁接触刺激性物质，皮肤表层角质层因缺水或反复摩擦可能出现代偿性增厚，表现为死皮堆积且不脱落。此类情况通常伴随皮肤粗糙、紧绷感，但无瘙痒或红斑。日常需加强保湿，减少摩擦刺激，可涂抹凡士林、尿素软膏等滋润修复。
2、手癣
由皮肤癣菌感染引起，真菌侵袭角质层会导致皮肤异常增厚、脱屑困难，皮损边界清晰且可能扩散至指甲。患者常伴瘙痒、脱屑，夏季加重。一般需遵医嘱使用硝酸咪康唑乳膏、联苯苄唑乳膏、特比萘芬喷雾等抗真菌药物，疗程通常需4-6周。
3、角化性湿疹
慢性湿疹的一种特殊类型，因皮肤屏障受损引发炎症反应，导致角化过度和皲裂。皮损多呈对称分布，冬季加重，可能伴随疼痛性裂口。治疗可外用复方氟米松软膏、水杨酸软膏软化角质，配合口服氯雷他定片缓解瘙痒。
4、掌跖角化病
属于遗传性皮肤病，手掌足底角质细胞增生异常，形成弥漫性厚茧样改变。患者自幼年起病，皮肤坚硬无弹性，但通常无自觉症状。需长期使用维A酸乳膏、尿素维E乳膏改善角化，严重者可口服阿维A胶囊调节角质代谢。
若排除环境干燥、摩擦等生理因素后症状持续，或伴随红斑、瘙痒、裂口等表现，建议及时到皮肤科就诊。日常应避免接触碱性洗涤剂，洗手后立即涂抹保湿霜，处理顽固性角质时不可强行撕剥，以免损伤真皮层引发感染。