总胆固醇高可能与遗传因素有关，但也可能与其他原因相关。家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病，会导致血液中胆固醇水平显著升高。此外，部分人群的胆固醇代谢异常可能与基因多态性相关，增加患病风险。
家族性高胆固醇血症患者的LDL受体基因突变，导致肝脏清除低密度脂蛋白胆固醇的能力下降，使胆固醇在血液中积聚。这类患者往往在年轻时就会出现动脉粥样硬化等并发症。基因多态性如APOE基因的某些亚型，可能影响脂蛋白的合成与分解过程，使胆固醇水平调节失衡。这类遗传易感性在遇到高脂饮食、缺乏运动等环境因素时，更易引发高胆固醇血症。
除遗传因素外，长期高脂高糖饮食、甲状腺功能减退、肾病综合征等疾病也可能导致胆固醇升高。建议有家族史的人群定期进行血脂筛查，保持低脂饮食并增加有氧运动。若发现胆固醇水平异常，应在医生指导下通过药物干预和生活方式调整进行综合管理。