判断恩替卡韦是否产生耐药需结合临床表现及实验室检查。主要依据包括病毒学突破、肝功能异常、耐药基因检测、影像学改变以及症状反复等，需由医生综合评估。
若在规范服用恩替卡韦期间，乙肝病毒DNA载量较最低值上升超过1个对数级或持续高于检测值下限，提示可能存在病毒学突破。此时应检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）等肝功能指标，若伴随异常升高则进一步支持耐药可能。基因型检测可明确是否存在rtM204V/I、rtL180M等与恩替卡韦相关的耐药突变位点。
腹部超声或肝脏弹性成像若显示肝纤维化程度加重，或出现腹水、门静脉增宽等肝硬化进展表现，可能间接提示耐药。部分患者可能出现乏力、食欲减退等非特异性症状，但需排除其他病因。建议用药期间每3-6个月监测病毒载量及肝功能，发现异常及时进行耐药基因检测，由专科医生根据结果调整治疗方案，避免自行更换药物。