革兰阴性菌的治疗难点主要表现为外膜屏障作用、耐药酶产生、生物被膜形成、内毒素释放以及多重耐药菌株流行等方面。这些因素综合导致抗生素疗效降低和临床治疗复杂性增加。
1、外膜屏障作用
革兰阴性菌的细胞壁具有独特的外膜结构，其中脂多糖层和孔蛋白形成天然渗透屏障。这种物理性屏障可阻碍β-内酰胺类、氨基糖苷类等抗生素的穿透，使药物无法有效到达作用靶点。
2、耐药酶产生
该类细菌可产生多种水解酶，如超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和AmpC酶，能分解青霉素类及三代头孢菌素。近年来金属β-内酰胺酶的检出率上升，导致碳青霉烯类药物失效。产酶菌株的医院内感染比例已超过40%。
3、生物被膜形成
在导管等医疗装置表面形成的多菌种生物被膜，可使细菌对抗菌药物敏感性下降100-1000倍。被膜中的胞外多糖基质阻碍药物渗透，同时形成代谢休眠状态的持留菌，导致慢性反复感染。
4、内毒素释放
细菌死亡时释放的脂多糖可诱发全身炎症反应综合征，增加脓毒症死亡率。研究表明抗生素治疗后内毒素释放量可增加3-5倍，这要求治疗时需平衡杀菌效果与毒素释放风险。
5、多重耐药菌株流行
耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）和耐药鲍曼不动杆菌的检出率持续上升，部分菌株对现有抗菌药物全耐药。
针对上述治疗难点，临床需依据药敏试验结果精准选药，优先选择穿透力强的药物如多黏菌素E。建议采用联合治疗方案，如碳青霉烯类联合氨基糖苷类。在重症感染时可考虑延长输注时间策略，同时注意控制感染源。新药研发应聚焦于针对外膜蛋白的新型抗生素和β-内酰胺酶抑制剂复方制剂。