对乙酰氨基酚与酒精同时服用存在较高的危险性。两者合用可能增加肝脏损伤风险，严重时甚至会导致肝衰竭，因此应严格避免同时使用。
对乙酰氨基酚在肝脏代谢过程中会产生少量有毒的中间产物N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI）。酒精会诱导肝细胞色素P450酶活性，加速该代谢途径，导致NAPQI生成量显著增加。当超出肝脏谷胱甘肽解毒能力时，这些毒性物质会与肝细胞蛋白结合，引发肝细胞坏死。长期酗酒者肝脏储备功能通常较差，即使正常剂量也可能出现肝毒性反应。此外，酒精可能掩盖药物过量引起的早期中毒症状（如恶心、呕吐），延误救治时机。
需要特别注意，服用对乙酰氨基酚期间及停药后3天内都应严格禁酒。慢性肝病患者或长期饮酒者使用该药物前需告知医生，必要时需调整剂量或更换药物。若出现右上腹疼痛、皮肤黄染或尿液颜色加深等肝损伤表现，应立即停用药物并就医。日常用药时建议详细阅读说明书，遵循医嘱控制剂量，避免与其他含该成分的复方感冒药联用。