对乙酰氨基酚对胃可能存在一定刺激，但通常较其他非甾体抗炎药轻微。其胃肠道反应的发生概率与个体差异、用药剂量及用药时间密切相关，多数患者在规范用药时不会出现明显不适。
对乙酰氨基酚主要通过抑制中枢神经系统前列腺素合成发挥解热镇痛作用，对胃肠黏膜的直接刺激作用较弱。短期小剂量服用时，一般不会显著影响胃黏膜屏障功能。但在空腹状态下服用或长期大剂量使用，可能因间接减少胃黏膜保护性前列腺素生成，导致胃酸分泌异常，增加黏膜损伤风险。敏感人群可能出现恶心、上腹隐痛等轻微反应。
使用对乙酰氨基酚期间建议随餐或餐后服用，避免与酒精同服。若出现持续性胃痛、呕血或黑便等消化道出血症状，应立即停药并及时就医。肝肾功能不全者需在医生指导下调整剂量，既往有消化道溃疡病史者用药前应咨询医师。