高胆固醇的发生通常与家族遗传有关，但也可能受其他因素影响。部分人群存在基因突变导致胆固醇代谢异常，但日常饮食和疾病等也可能引发胆固醇升高。
家族遗传是高胆固醇的重要诱因之一。某些基因缺陷可能导致低密度脂蛋白受体功能异常，使血液中低密度脂蛋白胆固醇无法被正常代谢，例如家族性高胆固醇血症属于常染色体显性遗传病，患者年轻时即可出现严重动脉粥样硬化。这类人群即使保持健康饮食，胆固醇水平仍可能显著升高。
除遗传因素外，高脂高糖饮食、缺乏运动等不良生活习惯会导致胆固醇合成增加。肝脏疾病、甲状腺功能减退、糖尿病等疾病也会干扰脂质代谢过程，引起继发性胆固醇升高。长期使用糖皮质激素或利尿剂等药物同样可能影响血脂水平。
存在高胆固醇家族史的人群建议定期检测血脂指标，日常生活中需严格限制动物内脏、油炸食品的摄入，适当增加膳食纤维和omega-3脂肪酸的摄取。确诊为遗传性高胆固醇血症者应在医生指导下使用他汀类药物、PCSK9抑制剂等治疗方案，通过早期干预降低心脑血管疾病风险。