表皮样囊肿通常需要与皮脂腺囊肿、脂肪瘤、纤维瘤、表皮囊肿等疾病进行鉴别诊断，可通过临床表现、影像学检查及病理学检查明确诊断。
1、皮脂腺囊肿
皮脂腺囊肿多因皮脂腺导管阻塞导致，好发于头面部及躯干，囊肿表面常存在黑色小凹点，挤压时有灰白色油腻性分泌物。而表皮样囊肿囊壁由复层鳞状上皮构成，囊内为角化物质，质地较硬且通常无中央黑点，可通过组织病理学检查鉴别。
2、脂肪瘤
脂肪瘤多位于皮下脂肪层，质地柔软且边界清晰，触诊时有分叶感，活动度较大。超声检查显示为均质低回声团块，而表皮样囊肿超声下呈囊性结构，内部可见密集点状回声，MRI检查可进一步区分两者成分差异。
3、纤维瘤
纤维瘤质地坚韧，活动度较差，多由纤维结缔组织增生形成，好发于四肢或躯干。触诊时表面光滑但无波动感，与表皮样囊肿的囊性感不同。病理学检查可见大量胶原纤维，无囊腔结构，可与表皮样囊肿的角化囊内容物鉴别。
4、表皮囊肿
表皮囊肿与表皮样囊肿在命名上易混淆，但表皮囊肿通常指外伤后表皮植入真皮形成的囊肿，囊壁较薄且无颗粒层结构，内容物为角质细胞。组织病理学检查若发现囊壁存在颗粒层，则更支持表皮样囊肿的诊断。
若发现体表肿物持续增大或伴有红肿、疼痛等症状，建议及时到正规医院普外科或皮肤科就诊，通过超声、穿刺活检或手术切除病理检查明确诊断，避免自行挤压或处理。