依折麦布片通常存在副作用，但多数较轻微且可耐受。其不良反应的发生率与个体差异、用药剂量及合并用药等因素有关，常见表现包括胃肠道不适、肌肉相关症状以及过敏反应等。
依折麦布片可能引起恶心、腹痛、腹泻等消化道症状，这是由于药物可能影响肠道对胆固醇的吸收功能。部分患者可能出现头痛或乏力等全身性反应，通常症状较轻且随着用药时间延长逐渐缓解。极少数情况下可能伴随肌痛或肌酸激酶升高，这种情况在与他汀类药物联用时需特别注意监测。个别敏感体质者可能出现皮疹、瘙痒等过敏反应，严重时可能引发血管神经性水肿。
用药期间需定期监测肝功能，尤其是合并肝脏疾病的患者。若出现持续性肌肉疼痛、尿液颜色加深或严重的过敏症状，应立即停药并就诊。该药物不推荐用于中重度肝功能不全患者，妊娠期及哺乳期女性需经医生评估后谨慎使用。患者需严格遵循医嘱规定的剂量，避免自行与其他降脂药物联合使用。