梅毒通常不会自愈，未经规范治疗可能从一期进展到三期，甚至引起严重并发症。虽然部分患者在一期或二期梅毒阶段可能出现症状自行消退的现象，但这并不代表疾病痊愈，而是进入了潜伏期，梅毒螺旋体仍会在体内持续造成损害。
梅毒螺旋体感染后，人体免疫系统无法彻底清除病原体。一期梅毒硬下疳可能在3-6周后自行愈合，但此时螺旋体已通过血液播散至全身。二期梅毒皮疹等症状消退后，约1/3未经治疗者会发展为潜伏梅毒，其中部分可能在数年后进展为三期梅毒，出现心血管梅毒、神经梅毒等不可逆损害。
青霉素类药物是治疗各期梅毒的首选，常用苄星青霉素G、普鲁卡因青霉素G等剂型。对青霉素过敏者可使用多西环素片、头孢曲松钠等替代药物。规范治疗后需定期进行血清学检测，通常随访3年观察疗效。
出现可疑症状或高危性行为后，建议立即到皮肤性病科就诊。早期规范治疗可完全治愈，延误治疗可能导致全身多系统损害。治疗期间应避免性接触，性伴侣需同时接受检测和治疗，治疗完成后仍需遵医嘱定期复查血清指标。