乙肝五项全阴性通常需要接种乙肝疫苗。乙肝五项用于评估是否感染乙肝病毒或是否具有免疫力，若结果均为阴性，说明未感染过乙肝病毒且体内无保护性抗体，属于易感人群，接种疫苗可有效预防感染。
乙肝五项全阴性包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe和抗-HBc均为阴性，表明从未接触过乙肝病毒，也无疫苗接种产生的抗体。此时机体对乙肝病毒无免疫力，一旦暴露可能被感染。接种乙肝疫苗后，可刺激免疫系统产生抗-HBs抗体，从而获得保护力。
对于乙肝五项全阴性者，建议按照0、1、6个月的程序接种三剂疫苗。若仅抗-HBs阴性但其他指标存在阳性（如单独抗-HBc阳性），可能提示既往感染已恢复，需结合抗体定量检测判断是否需要补种。完成疫苗接种后1~2个月，应复查抗-HBs水平，若抗体滴度≥10mIU/ml则视为免疫成功。
日常需避免血液或体液接触等高危行为，如使用未经消毒的医疗器械、不安全性行为等。若从事医疗工作或经常接触血液制品，即使接种过疫苗也建议定期监测抗体水平，必要时加强免疫。