左炔诺孕酮与大多数抗生素同服通常不会失效，但部分肝酶诱导类抗生素可能降低其避孕效果。目前仅有明确证据表明利福平会显著影响药效，其他抗生素如青霉素、头孢菌素等尚未发现明确相互作用。
左炔诺孕酮主要通过肝脏代谢，利福平等强效肝酶诱导剂会加速该药物在体内的代谢过程，导致血药浓度下降约30%-40%，可能使避孕失败率从常规的1.5%上升至4%左右。这种相互作用通常在联合用药期间持续存在，建议使用利福平期间及停药后28天内采取额外避孕措施。
目前尚无充分证据证明其他常用抗生素（如阿莫西林、多西环素、甲硝唑等）会降低左炔诺孕酮效果。但需注意治疗期间若出现呕吐腹泻等消化道反应，可能影响药物吸收。建议用药后密切观察月经周期变化，若出现异常出血或月经推迟超过1周，应及时进行妊娠检测。
使用紧急避孕药期间若需联用抗生素，建议提前告知医生具体药物种类。对于需要长期服用利福平治疗结核病的患者，建议优先选择含铜宫内节育器等非药物避孕方式。所有避孕措施均存在个体差异，联合用药期间更应做好防护措施。