脊髓性肌萎缩症的致病基因主要为SMN1基因突变或缺失，少数情况与SMN2基因拷贝数异常有关。其具体机制涉及运动神经元存活基因的功能异常，导致脊髓前角运动神经元退化，引发肌肉萎缩和无力。
1、SMN1基因突变
约95%的脊髓性肌萎缩症患者由SMN1基因双等位基因突变或缺失导致。该基因位于5号染色体长臂，负责编码运动神经元存活蛋白。当基因发生纯合缺失或点突变时，SMN蛋白合成量显著下降，无法维持运动神经元的正常功能，最终导致神经元细胞凋亡。
2、SMN2基因拷贝数
SMN2基因作为SMN1的备份基因，其拷贝数与疾病严重程度密切相关。正常人携带0-3个SMN2基因拷贝，当SMN1缺失时，SMN2产生的SMN蛋白仅有10%-20%为全长功能蛋白。拷贝数越多，产生的功能性蛋白相对越多，临床症状越轻，例如Ⅲ型患者通常携带3-4个SMN2拷贝。
3、遗传方式
本病遵循常染色体隐性遗传规律。若父母双方均为SMN1基因突变的携带者，子代有25%概率患病。约2%病例由新生突变引起，即父母基因检测正常但子代出现自发突变。携带者筛查显示，约1/40-1/50人群存在SMN1基因杂合缺失。
该病需通过基因检测明确诊断，包括多重连接探针扩增技术检测SMN1基因外显子7、8的缺失，以及测序分析点突变。建议有家族史或生育过患儿的夫妇进行产前诊断，通过绒毛膜取样或羊水穿刺获取胎儿DNA进行SMN1基因分析，必要时可考虑胚胎植入前遗传学诊断技术降低遗传风险。