梅毒经规范治疗后一般不会复发，但存在再次感染的可能性。治愈后患者体内梅毒螺旋体已被清除，但若再次接触病原体仍可能发生新的感染。
梅毒治愈后是否复发与治疗是否彻底有关。规范使用青霉素等抗生素进行驱梅治疗，能够有效杀灭体内的梅毒螺旋体，达到临床和血清学治愈标准。此时患者体内无病原体残留，不存在复发基础。但若治疗期间未遵医嘱完成疗程，可能导致病原体未被完全清除，这种情况可能出现病情反复。
再次感染是更需关注的问题。梅毒不具有终身免疫力，治愈后若发生无保护性接触或接触感染者的体液，可能重新感染梅毒螺旋体。数据显示，梅毒再感染率在男男性行为人群中可达10%-15%。建议治愈后仍需定期进行血清学检测，初次治愈后第1年每3个月复查1次，之后每半年复查1次，共持续3年。
日常应注意使用安全套等防护措施，保持固定性伴侣。若出现硬下疳、皮疹等可疑症状，或血清学检测出现抗体滴度4倍以上升高，应及时到皮肤性病科就诊。规范的随访监测和防护措施可有效预防再感染风险。