1.宫内或围生期窒息
是新生儿持续性肺动脉高压最常见的影响因素，胎儿长期宫内窘迫可导致肺小动脉变形和肌化，随后在出生时急性窒息可诱发持续性肺动脉痉挛。慢性的低氧血症可导致胎儿宫内发育迟缓和更复杂的新生儿病理生理改变。
2.肺实质性病变
肺透明膜病、肺炎和胎粪吸入综合征，尤其是胎粪吸入综合征，由于缺氧、酸中毒使肺血管痉挛或伴有特征性的肺血管重塑。神经性和体液性的血管活性物质也在这个病理改变过程中起作用。
3.肺部发育异常
包括原发性肺小动脉肌层增生、肺发育不良，先天性膈疝等。
4.心肌收缩功能不良
围生期窒息、心肌炎、代谢异常如低血糖、低血钙和红细胞增多症导致的心肌收缩功能不良。
5.肺炎和（或）败血症
包括细茵和病毒感染。其机制可能是内毒素抑制心肌，或血小板坏死因子和白介素增高，导致肺血管痉挛。